Teriflunomida (Aubagio) – Medicação para Esclerose Múltipla

POR Pedro Coelho

Publicado: domingo, 22 de novembro de 2020

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Depois de passar por uma série de testes clínicos para provar sua segurança e eficácia em pacientes com formas recorrentes e remitentes de esclerose múltipla, o Aubagio (quimicamente conhecido como teriflunomida), comercializado pela Sanofi, é um metabólito ativo do composto leflunomida que é um inibidor da síntese de pirimidina. 

A teriflunomida foi aprovada pela Food and Drug Administration (FDA) dos Estados Unidos em setembro de 2012 e pela União Europeia em agosto de 2013. Essa medicação é uma formulação oral com propriedades imunomoduladoras e pode mitigar a taxa e a extensão dos danos causados às fibras nervosas em condições neurodegenerativas como a esclerose múltipla.

Caixa de Teriflunomida (Aubagio) 14 mg

Comentário sobre a postagem

Apesar desse artigo não ter tanta relação com a engenharia química, o teriflunomida é uma enamida que é obtida por condensação formal do grupo carboxi do ácido (2Z) -2-ciano-3-hidroxibut-2-enóico com o grupo anilino de 4- (trifluorometil) anilina. Esse composto possui uma formula química razoavelmente simples, C₁₂H₉F₃N₂O₂.

Estrutura química da teriflunomida

Além disso, esse artigo faz parte de uma série de artigos referentes a medicações de esclerose múltipla que foi algo que vários leitores que são membros da APEMBS e da ALSAPEM tem me pedido bastante. Para os leitores que não conhecem essa série, eu já escrevi artigos sobre o acetato de glatirâmer , interferon, fumarato de dimetila, fingolimode, ocrevus e natalizumabe .

Espero que esse artigo ajude muito vocês :) 

Resultados de Estudos com a Teriflunomida

A teriflunomida (2-hidroxietilideno-cianoacético, ácido-4-trifluorometil anilida) é o metabólito ativo da leflunomida e, é usado em uma terapia oral para inibir a síntese de nucleotídeos de pirimidina por meio da inibição de uma enzima chave, diidroorotato desidrogenase, que é necessária aos leucócitos (linfócitos) para continuar a proliferação e maturação de linfócitos T e B, que estão envolvidos em reações inflamatórias. 

Acredita-se que essas reações sejam a força motriz no desenvolvimento de lesões nas bainhas de mielina, levando a danos e morte das fibras nervosas na esclerose múltipla. A teriflunomida inibe a ativação das células T e a produção de químicos imunes mensageiros (citocinas), juntamente com os efeitos citostáticos nas células B e T. 

Um estudo de fase 2 da teriflunomida mostrou efeitos benéficos em relação ao placebo em imagens de ressonância magnética de lesões cerebrais únicas combinadas e também em medidas clínicas da atividade da doença. 

A teriflunomida também demonstrou eficácia em lesões GAD em um estudo adicional de fase 2 ao interferon beta (IFN beta). O ensaio de esclerose oral múltipla com teriflunomida foi um ensaio de fase 3 que comparou doses de 7 mg e 14 mg uma vez ao dia com placebo. 

Esses ensaios apresentaram uma redução de 31% nas taxas anuais de recaídas para ambas as doses e também houve uma redução de 29,8% na progressão da deficiência para a dose de 14 mg. 

A teriflunomida também teve efeitos benéficos no volume total da lesão, lesões GAD e lesões ativas únicas. Já as medidas de atrofia cerebral não foram significativamente diferentes comparando o placebo com a teriflunomida em 2 anos.

Um estudo de fase 3 comparando a teriflunomida com o IFN beta-1a subcutâneo não mostrou superioridade. Já um segundo ensaio clínico de fase 3 controlado por placebo em Esclerose Multipla Recorrente-Remitente (EMRR) mostrou que a teriflunomida causou uma diminuição de 36,3% nas taxas anuais de recaídas em comparação com o placebo, com uma redução de 31,5% na progressão sustentada da deficiência em 12 semanas. 

Além disso, também houve um terceiro ensaio controlado por placebo que foi feito para estudar pacientes com síndrome clinicamente isolada, ou seja, quando ocorre o primeiro surto de esclerose múltipla. 

Nesses ensaios de fase 2 e fase 3, a teriflunomida foi relativamente segura e bem tolerada pelos pacientes, sendo que também não foi observado aumento de infecções oportunistas e a maioria dos efeitos adversos relacionados a essa medicação foram transitórios, ou seja, não duraram por um longo período de tempo. 

Em um único estudo de segurança de longo prazo mostrou que a teriflunomida era segura ao longo de 8,5 anos de acompanhamento. Além disso, nenhuma preocupação de segurança nova ou inesperada foi identificada na análise de dados agrupados de um ensaio clínico de Fase II e três de Fase III, com duração do tratamento superior a 12 anos e exposição cumulativa superior a 6.800 pacientes-ano.

Mecanismo de Ação da Teriflunomida

Nesse mecanismo de ação, a teriflunomida inibe seletivamente e reversivelmente a enzima mitocondrial diidroorotato desidrogenase (DHODH), que é necessária para a síntese de pirimidina na proliferação de linfócitos. 

As células que se dividem lentamente ou que estão em repouso que dependem dessa via de recuperação para a síntese de pirimidina são relativamente afetadas, preservando em grande parte o sistema imunológico.

A teriflunomida inibe a síntese de pirimidina na proliferação de linfócitos por ligação de alta afinidade e inibição da enzima mitocondrial diidroorotato desidrogenase (DHODH). A inibição de pirimidinas leva à redução da proliferação de células T, inibição da síntese de DNA e RNA, redução da secreção de imunoglobulinas e inibição de citocinas. As células em divisão lenta ou em repouso que dependem da via de recuperação para a síntese de pirimidina são relativamente afetadas.

Dosagem de Teriflunomida

A teriflunomida é uma medicação que pode ser receitada pelo neurologista em doses diárias de 7 mg e 14 mg. 

Esse medicamento é uma opção de primeira linha que é atraente para os pacientes com doença de leve a moderada, pois vale a pena lembrar que tem alguns pacientes com problemas hepáticos ou renais que são incapazes de tolerar interferon beta ou acetato de glatirâmer, sendo que também tem aqueles pacientes com problemas cardíacos (ou diabetes mellitus) nos quais o fingolimode pode ser contra indicado. 

Além disso, o recomendável é tomar essa medicação após uma refeição para minimizar o aparecimento de alguns dos efeitos colaterais dessa medicação. Como essa medicação pode provocar problemas hepáticos, o recomendável é que os pacientes tenham que fazer testes de função hepática no início e a cada 6 meses durante o seu uso. 

Também recomenda-se uma linha de base e um hemograma completo de 6 meses em 6 meses. O teste para tuberculose latente antes do início também deve ser realizado com um teste cutâneo de tuberculina ou com testes de liberação de interferon.

Efeitos Colaterais da Teriflunomida

Os efeitos colaterais mais comuns incluem náusea, diarreia nos primeiros meses de tratamento, queda de cabelo e elevação predominantemente assintomática e transitória dos níveis de alanina aminotransferase, por causa disso, os testes da função hepática bimestrais são necessários nos primeiros 6 meses de tratamento. 

Além disso, alguns sintomas como erupção cutânea e fadiga também foram comumente encontradas em pacientes que utilizaram a teriflunomida. Raramente, o tratamento com essa medicação pode ser complicado por toxicidade dos nervos periféricos, exigindo a suspensão do medicamento.

A Gravidez e o Teriflunomida

A teriflunomida é um medicamento de categoria X para a gravidez, pois é bem provável que a teriflunomida acarrete riscos embrionários / fetais semelhantes em pacientes com esclerose múltipla do sexo masculino e feminino. 

A gravidez deve ser excluída em todas as mulheres em idade fértil e a contracepção confiável deve ser confirmada para mulheres e homens. Além disso, a teriflunomida é um teratógeno potencial e está contra-indicada na gravidez e em homens e mulheres com potencial para engravidar que não usem métodos contraceptivos confiáveis. 

O medicamento tem tempo de meia-vida longa (aproximadamente 19 dias) e, no caso de gravidez inadvertida (ou planos de engravidar) durante a terapia, o medicamento deve ser rapidamente "lavado" com colestiramina ou carvão ativado, sendo que isso também é recomendável em casos de infecções graves com essa medicação.

Recomendação de outros artigos de medicamentos para Esclerose Múltipla

Esse artigo faz parte de uma série de artigos que eu fiz referente a medicações que são usadas para o tratamento de esclerose múltipla. Eu fiz essa série de artigos a pedidos dos leitores do blog que são portadores dessa doença, e que carecem de informações sobre a parte química e bioquímica desses medicamentos.

Além dos artigos recomendados que aparecem abaixo desse artigo, o blog também tem um artigo que tem uma lista que linka para outros artigos referentes a medicações para esclerose multiplica.

• https://www.engquimicasantossp.com.br/2020/11/medicamento-esclerose-multipla-sus.html

Se você for um paciente que está passando por tratamento, ou algum curioso que é interessado no assunto. Eu espero que o link acima desta lista de medicamentos te ajude bastante, pois eu já falei de boa parte dos medicamentos aqui no blog, e também sei bem que o tratamento dessa doença não é nada fácil.

Referências

• https://multiplesclerosisnewstoday.com/aubagio-teriflunomide-multiple-sclerosis/ (acessado em 18/11/2020 as 20:08)
• Multiple Sclerosis and Related Disorders: Diagnosis, Medical Management, and Rehabilitation, Alexander Rae-Grant, MD, Robert Fox, MD, Francois Bethoux, MD, Demos Medical Publishing, 2013.
• Fast Facts: Multiple Sclerosis, Mary Rensel, Orla Gray, Karger Medical and Scientific Publishers, 2016.
• https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Teriflunomide (acessado em 21/11/2020 as 23:26)

Sobre o autor

Olá meu nome é Pedro Coelho, eu sou engenheiro químico, engenheiro de segurança do trabalho e Green Belt em Lean Six Sigma. Além disso, também sou estudante de Engenharia Civil, e em parte de minhas horas vagas me dedico a escrever artigos aqui no ENGQUIMICASANTOSSP, para ajudar estudantes de Engenharia Química e de áreas correlatas. Se você está curtindo essa postagem, siga-nos através de nossas paginas nas redes sociais e compartilhe com seus amigos para eles curtirem também :)