Fumarato de Dimetila (Tecfidera) - Medicação para Esclerose Múltipla

POR Pedro Coelho

Publicado: terça-feira, 17 de novembro de 2020

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O fumarato de dimetila é um anti-inflamatório, que pode ser indicado para pacientes com esclerose múltipla com formas recidivantes e também está sendo investigado para o tratamento da psoríase e da ataxia de Friedreich.

Caixas de fumarato de dimetila sob a marca Tecfidera

Comentário sobre a postagem

Apesar desse artigo não ter tanta relação com a engenharia química, mesmo o fumarato de dimetila sendo um éster metílico resultante da condensação formal de ambos os grupos carboxi do ácido fumárico com metanol. Esse composto possui uma formula química razoavelmente simples, C₆H₈O₄. 

Estrutura química do fumarato dimetila 

Esse artigo faz parte de uma série de artigos referentes a medicações de esclerose múltipla que foi algo que vários leitores que são membros da APEMBS e da ALSAPEM tem me pedido bastante. Para os leitores que não conhecem essa série, eu já escrevi artigos sobre o acetato de glatirâmer , interferon, fingolimode, ocrevus e natalizumabe 

Breve Histórico do Fumarato de Dimetila

O fumarato de dimetila teve uma longa e complicada história antes de se tornar um medicamento aprovado pela FDA (Food and Drug Administration, Agência Federal do Departamento de Saúde e Serviços Humanos dos Estados Unidos) para o tratamento de formas recorrentes de esclerose múltipla. 

Antes do uso como medicamento, já tentaram usar o fumarato de dimetila como um conservante antimicrobiano, como um intensificador de agentes citotóxicos de tumor, como um modificador do tamanho do infarto cardíaco, como um tratamento para miocardite experimental e como um inibidor de crescimento de fungos eficaz, sendo que esse último uso infelizmente causou uma grave dermatite de contato quando usado em roupas, sapatos e móveis.

Por causa disso, o fumarato de dimetila já foi até chamado de “um perigo para a saúde humana” devido à sua indução de reações cutâneas graves após seu uso generalizado em bolsas dessecantes de sílica gel colocadas em sapatos e outras roupas. 

No entanto, o fumarato de dimetila deixou de ser vilão quando apresentou efeitos anti-inflamatórios e imunomoduladores, após ser finalmente testado com sucesso em um tratamento experimental em pacientes com formas recorrentes de esclerose múltipla. 

O medicamento reduziu a frequência de recaídas, diminuiu o aparecimento de novas lesões em ressonâncias magnéticas cerebrais e também retardou a progressão da deficiência causada pela doença.

Mecanismo de Ação do Fumarato de Dimetila

O fumarato de dimetila tem efeitos antiinflamatórios e citoprotetores, ambos provavelmente envolvidos em suas ações em pacientes com esclerose múltipla. 

Esse composto é um éster metílico de ácido fumárico biodisponível oralmente e ativador do fator nuclear eritroide 2 (NF-E2) relacionado ao fator 2 (Nrf2, Nfe2l2), com potencial neuroprotetor, imunomodulador e atividade de radiossensibilizador. 

O mecanismo de ação do fumarato de dimetila em termos de seus efeitos terapêuticos em pessoas com formas recorrentes de esclerose múltipla não está totalmente claro. O que se sabe é que a droga não só reduz os níveis de linfócitos circulantes por meio de mecanismos de apoptose e diminuição da proliferação, afetando desproporcionalmente os níveis de células T CD8 + citotóxicas, mas também reduz os níveis de células Th1 e Th17 CD4 +, resultando em um viés da população de células regulatórias e Th2. 

Além disso, células B, células NK e células mieloides são afetadas de forma semelhante, com uma mudança em direção a um estado "não inflamatório", com uma redução das células B de memória CD27 +, um aumento na produção da citocina anti-inflamatória IL-10 , e um aumento nas células B-reguladoras. 

Em modelos animais e em testes in vitro, o fumarato de dimetila exerce um efeito protetor neuronal, mas não se sabe se isso ocorre em humanos. O fumarato de dimetila atua como um antioxidante, modificando o nível de glutationa e aumentando os níveis de DT-diaforase e atividade da citocromo b5 redutase. 

Isso também aumenta a expressão da proteína anti-inflamatória hemoxigenase-1 (HO-1), que diminui a expressão da citocina pró-inflamatória IL-12 e estimula o desenvolvimento de células T regulatórias. 

Além disso, esse medicamento exerce outras ações como a redução da produção de óxido nítrico sintase e secreção das citocinas pró-inflamatórias IL-1β, TNF-α e IL-6 em microglia cultivada, provavelmente por redução da atividade do fator de transcrição NF-κB. 

O fumarato de dimetila também causa estresse oxidativo de curta duração, mas em geral protege as células do estresse oxidativo ao induzir níveis aumentados de localização nuclear do fator de transcrição “fator relacionado ao eritroide 2 nuclear” (Nrf2). 

Isso resulta em um aumento na síntese de glutationa e sua reciclagem nas células neuronais. A localização nuclear de Nrf2 também resulta em uma inibição de linfócitos ativados, suprimindo sua glicólise aeróbica aumentada, com subsequente supressão imunológica. 

A diminuição da produção de citocinas pró-inflamatórias com a administração de fumarato de dimetila foi associada à melhora da doença em um modelo animal de esclerose múltipla, encefalomielite autoimune experimental. 

Porém, ainda não se sabe ao certo se tal mecanismo de ação é responsável em parte pelos efeitos neuroprotetores e imunomoduladores deste tratamento da esclerose múltipla, mas o fumarato de dimetila é rapidamente metabolizado em fumarato de monometila, que pode passar pela barreira hematoencefálica e entrar no cérebro. 

O fumarato de monometila regula positivamente a via do fator nuclear (derivado do eritroide 2) semelhante a 2 (Nrf2) que é ativada em resposta ao estresse oxidativo. Esse composto também é um agonista do receptor do ácido nicotínico, mas a relevância disso também não é conhecida. 

Após essa ligação com Nrf2, o mesmo se desloca para o núcleo e se liga ao Elemento de Resposta Antioxidante (ERA). 

Isso induz a expressão de uma série de genes citoprotetores, incluindo NAD (P) H quinona oxidoredutase 1 (NQO1), sulfiredoxina 1 (Srxn1), heme oxigenase-1 (HO1, HMOX1), superóxido dismutase 1 (SOD1), gama-glutamilcisteína sintetase (gama-GCS), tioredoxina redutase-1 (TXNRD1), glutationa S-transferase (GST), subunidade catalítica de glutamato-cisteína ligase (Gclc) e subunidade reguladora de glutamato-cisteína ligase (Gclm); isso também aumenta a síntese do antioxidante glutationa (GSH). A síntese intraneuronal de GSH pode proteger as células neuronais de danos devido ao estresse oxidativo. 

O fumarato de dimetila também parece inibir a via mediada pelo fator nuclear kappa B (NF-kB), modulando a produção de certas citocinas e induzindo a apoptose em certos subconjuntos de células T. 

Sua atividade radiossensibilizante é devida à capacidade desse agente de se ligar e sequestrar a GSH intracelular, esgotando a GSH intracelular e evitando seus efeitos antioxidantes. Isso aumenta a citotoxicidade da radiação ionizante em células cancerosas hipóxicas. 

O Nrf2 é um fator de transcrição de zíper de leucina que desempenha um papel fundamental na homeostase redox e na citoproteção contra o estresse oxidativo.

Dosagem do Fumarato de Dimetila

Sendo comercializado sob a marca Tecfidera, o fumarato de dimetila é indicado para formas recorrentes de esclerose múltipla incluindo síndrome clinicamente isolada, doença recorrente-remitente e doença progressiva secundária ativa 

Esse medicamento é administrado por via oral duas vezes ao dia como uma pílula de 240 mg. No entanto, devido à ocorrência frequente de intolerância à dose inicial, recomenda-se um aumento gradual da dose ao longo de 2 semanas, com a dosagem inicial de comprimidos de 120 mg duas vezes por dia durante uma semana, substituindo gradualmente a pílula de 240 mg. 

Se a intolerância persistir com a dose mais alta, os comprimidos de 120 mg podem ser continuados por até 4 semanas, com tentativas adicionais de aumento da dose.Além disso, antes de se começa o tratamento com esse remédio, o médico também deve pedir hemogramas básicos e testes de função hepática. 

Ele também deve considerar a descontinuação em pacientes que são incapazes de tolerar a dose de manutenção recomendada.

Efeitos Colaterais do Fumarato de Dimetila

Essa medicação possui alguns efeitos colaterais, sendo que dentre os sintomas está a ocorrência de rubor / calor, vermelhidão, coceira e sensação de queimação na pele. O recomendável é tomar essa medicação após se alimentar para reduzir bem esse rubor. 

Além disso, esse medicamento também pode provocar dores de estômago / abdominais, diarreia, náuseas e vômitos, sendo que esses efeitos geralmente melhoram ou desaparecem conforme seu corpo se ajusta à medicação. Se algum destes efeitos persistir ou piorar, informe ao seu médico imediatamente. 

Lembre-se de que seu médico prescreveu este medicamento porque julgou que o benefício para você é maior do que o risco de efeitos colaterais. Além disso, também existe casos de gravidas que se dão super bem com esse medicamento (obs: existem medicamentos para esclerose múltipla que não podem ser usados por gestantes). 

Muitas pessoas que usam este medicamento não apresentam efeitos colaterais graves, mas não é bom dar sorte para o azar. 

Por isso, o recomendável é que os pacientes tenham uma boa alimentação e pratiquem exercícios físicos regularmente. Além disso, bebam com moderação e evitem fumar, pois o fumo e a esclerose múltipla não combinam.

Recomendação de outros artigos de medicamentos para Esclerose Múltipla

Esse artigo faz parte de uma série de artigos que eu fiz referente a medicações que são usadas para o tratamento de esclerose múltipla. Eu fiz essa série de artigos a pedidos dos leitores do blog que são portadores dessa doença, e que carecem de informações sobre a parte química e bioquímica desses medicamentos.

Além dos artigos recomendados que aparecem abaixo desse artigo, o blog também tem um artigo que tem uma lista que linka para outros artigos referentes a medicações para esclerose multiplica.

• https://www.engquimicasantossp.com.br/2020/11/medicamento-esclerose-multipla-sus.html

Se você for um paciente que está passando por tratamento, ou algum curioso que é interessado no assunto. Eu espero que o link acima desta lista de medicamentos te ajude bastante, pois eu já falei de boa parte dos medicamentos aqui no blog, e também sei bem que o tratamento dessa doença não é nada fácil.

Referências

• https://medlineplus.gov/druginfo/meds/a613028.html (acessado em 12/11/2020 as 15:42)
• https://www.webmd.com/drugs/2/drug-163864/dimethyl-fumarate-oral/details (acessado em 12/11/2020 as 15:48)
• https://go.drugbank.com/drugs/DB08908 (acessado em 12/11/2020 as 15:54)
• https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Dimethyl-fumarate (acessado em 12/11/2020 as 22:19)
• Neuroimmunology, Bibiana Bielekova, Robert P. Lisak, Oxford University Press, 2019
• https://patents.google.com/patent/EP3466420A1/en (acessado em 13/11/2020 as 21:04)
• https://reference.medscape.com/drug/tecfidera-bg-12-dimethyl-fumarate-999810 (acessado em 13/11/2020 as 21:32)
• https://www.biogenoptions.com/en_us/home/treatment-overview/tecfidera.html (acessado em 13/11/2020 as 21:38)

Sobre o autor

Olá meu nome é Pedro Coelho, eu sou engenheiro químico, engenheiro de segurança do trabalho e Green Belt em Lean Six Sigma. Além disso, também sou estudante de Engenharia Civil, e em parte de minhas horas vagas me dedico a escrever artigos aqui no ENGQUIMICASANTOSSP, para ajudar estudantes de Engenharia Química e de áreas correlatas. Se você está curtindo essa postagem, siga-nos através de nossas paginas nas redes sociais e compartilhe com seus amigos para eles curtirem também :)